『壹』 葯學論文怎麼寫，我是第一次寫論文，那些參考文獻哪裡找
結合自己學習的課本，自己想想題目。也可以在網路文庫里看看葯學論文有哪些題目，作為參考。去圖書館看看相關的書籍，論文如果參考裡面的內容，圖書館的書籍可以作為參考書目。
『貳』 常用的葯學文獻資料庫有哪幾種
葯學文獻資料庫介紹：
一、美國
(1)Wiley InterScience Wiley InterScience是John Wiely & Sons
(2)美國IEEE
(3)美國EBSCO
(5)美國Netlibrary
二、荷蘭
（1)Sciencedirect: 荷蘭Elsevier
（2)荷蘭OVID，現為Wolters Kluwer集團之一
（3)Kluwer:含電子圖書和期刊.
三、英國
（2)英國Blackwell
四、德國
Springer
『叄』 2篇葯理學綜述 多了更好 謝謝大家了
這是我已經發表的葯理方面的綜述，你可以看一下，但不能用來發表，否則自己會有麻煩的。再者，綜述參考文獻一般較多，10篇左右的基本沒有。國內綜述一般參考文獻20-30篇左右即可，而國外的好多綜述的參考文獻都是上百篇或者更多
心肌細胞凋亡與梗塞的研究進展
關鍵詞：細胞凋亡 心肌缺血 心肌梗塞
細胞凋亡是細胞在正常的生理或病理狀態下發生的一種自發的、程序化的死亡過程。細胞凋亡發生時呈現出獨特的形態學和生物化學特徵，其表現為細胞膜完整，細胞器形態改變較輕，細胞核固縮、斷裂，最終形成凋亡小體並被巨噬細胞等清除。而且，凋亡細胞基因組的裂解產物在瓊脂糖凝膠電泳圖譜上呈現出典
型的DNA ladder。心肌缺血可引起缺血區及缺血邊緣區心肌細胞的死亡，並可隨後發展為心肌梗塞(myocardial infarction, MI)，使心肌細胞死亡進一步加劇，最終可導致心衰的發生。近年來研究顯示，細胞凋亡參與MI心肌細胞的死亡，並在心室重構、心功能改變過程中起關鍵作用[1,2]。現就心肌細胞凋亡與梗塞的研究進展綜述如下。
1 心肌細胞凋亡存在於MI中的依據
心肌細胞凋亡是缺血所致MI心肌細胞死亡的途徑之一。Yue等[3]發現，在缺血導致的大鼠MI 模型3d後通過原位末端脫氧核苷酸轉移酶介導的切口末端標記法(TUNEL)和DNA laddering檢測，梗塞邊緣區(離梗塞區~500um)心肌細胞凋亡指數明顯增高。Gu等[4]在心肌缺血誘發的MI動物模型中發現，與遠離梗塞區相比，梗塞邊緣區存在不規則形狀的心肌細胞及大量的凋亡細胞核。Baldi等[5]報道在人類急性心肌梗塞(AMI)晚期屍解中，心肌細胞凋亡仍然非常活躍，而且遠離梗塞區細胞凋亡指數(0.7%)遠遠低於梗塞區(25.4%)。以上說明細胞凋亡主要存在於梗塞區及梗塞邊緣區。也有研究發現，在早期MI患者中遠離梗塞區凋亡細胞數量仍然可觀，但心肌細胞凋亡的存在並不能作為MI的診斷標志[6]。
2 心肌細胞凋亡與梗塞後心室重構
MI發生時引起心肌細胞丟失以及細胞外基質的一系列變化，導致心室重構的發生。心肌細胞凋亡與心室重構關系密切，抑制心肌細胞凋亡有利於心室功能的改善。研究發現，通過葯物抑制心肌細胞凋亡可提高左心室射血分數，減少左心室舒張末期內徑，改善心功能[4]。Sinagra等[7]研究發現,MI後由細胞凋亡引起的細胞丟失導致左心室舒張功能障礙，這可能是心室功能惡化的原因之一。Abbate等[8]最近發現，在兩個不同的實驗動物模型中，MI 24h之內通過抑制心肌細胞凋亡能夠顯著改善心室重構過程。Diwan等[9]在敲除鼠心臟促凋亡基因Bnip3的MI模型中研究發現，2d後梗塞邊緣區及遠離梗塞區的心肌細胞凋亡減少，3周後則顯示出改善左心室收縮及抑制左心室擴張的功能，從而證實Bnip3是MI後心室重構的一個主要決定性因子。另外，AMI後遠離梗塞區的左心室正常區域，心肌細胞凋亡明顯增加，通過抑制此區域的心肌細胞凋亡能夠逆轉AMI後的不利反應，起到保護左心室功能的作用[10]。
3 與MI有關的凋亡調控因子
心肌細胞凋亡受多種蛋白、基因、生長因子的調控，Bcl-2家族是迄今研究最深入的凋亡調控因子之一，其促凋亡蛋白與抗凋亡蛋白的比值在決定細胞存亡中起關鍵作用。P53在調控心肌細胞凋亡中同樣起重要作用。有研究證明，通過葯物預處理能明顯抑制實驗性AMI大鼠心肌細胞中P53及Bax、Fas的表達，Bcl-2表達則增加，從而明顯減少心肌細胞的凋亡[2]。人類血液中還存在可溶性Fas(sFas)和FasL(sFasL)，前者通過抑制Fas與細胞膜上的FasL結合阻斷細胞凋亡，後者可誘導細胞發生凋亡。Soeki等[11]研究發現，在AMI後1d血漿sFas濃度顯著增加，14d後濃度減少，而sFasL濃度無明顯變化。說明AMI早期，機體自身sFas濃度增加抑制心肌細胞凋亡；隨著時間推移，sFas濃度減少，細胞凋亡加劇。該研究還發現，在心室重構患者中sFasL濃度於AMI 後14d及21d高於無心室重構患者，說明MI晚期發生心室重構的患者心肌細胞凋亡增多，sFasL起了誘導作用。
另外，hsp70是熱休克蛋白家族(hsps)在心肌細胞保護中研究最成熟的成員之一[1]。Dybdahl[12]等對28例AMI患者研究發現，血液中hsp70和C反應蛋白(CRP)及白細胞介素-6(IL-6)顯著增加，hsp70峰值濃度與心臟肌鈣蛋白T及心肌肌酸激酶同工酶的峰值濃度相關。而且AMI後1d左心室射血分數與hsp70濃度呈負相關，說明hsp70濃度可能與梗塞面積有關。一些生長因子也參與心肌細胞凋亡的發生，如Davis等[13]在大鼠MI模型中通過生物素化的那諾芬使胰島素樣生長因子-1持續釋放28d，與僅有那諾芬的組別比較，Akt活性增強，caspase-3減少28%。
4 心肌細胞凋亡的信號轉導途徑
在心肌細胞凋亡的信號轉導途徑中死亡受體途徑與線粒體途徑研究最成熟。 最近發現，阻斷AT1受體能夠明顯減少Fas表達，從而抑制Fas/FasL介導的心肌細胞凋亡[14]。TNF-α也能通過與Fas/FasL相同的途徑誘導心肌細胞凋亡。Sun等[15]在TNF-α敲除小鼠MI模型中發現，與正常小鼠相比遠離梗塞區及無梗塞心肌中細胞凋亡數目非常少。線粒體在細胞凋亡過程中起著主開關作用。Cyt C釋放到胞漿中後與凋亡活化因子-1、caspase-9分子形成凋亡體。凋亡體活化caspase-9，從而激活下游caspase分子，如caspase-3等，最終誘導凋亡的發生。有研究證明，抑制凋亡體的形成同時伴隨caspase-9和-3的失活能夠抑制心肌細胞凋亡[16]。另外，Bcl-2家族可調節線粒體途徑中Cyt C的釋放。通過抑制Bax通道的活化能夠抑制Cyt C的釋放，從而抑制細胞凋亡 [17]。
Akt在調節心肌細胞生長及存活中起重要作用，其途徑的激活能夠抑制心肌細胞凋亡[3]。Akt又稱磷酸激酶B，是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包括Akt1、Akt2、Akt3三個亞型。其中Akt1和Akt2已被證實有抑制心肌細胞凋亡作用[3,4]。Akt激活後可使促凋亡因子Bad、caspase-9磷酸化及上調P53的負向調節蛋白，阻斷以上因子介導的凋亡途徑。有研究發現，三碘甲狀腺原氨酸能夠明顯誘導MI邊緣區Akt自身Ser473磷酸化，使此區域心肌細胞凋亡減少，而且MI後正常區Akt2有輕微表達但與模型組相比差異顯著，其意義有待進一步研究[3]。最近絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑在心肌細胞凋亡中的作用日益受到關注。MAPK有3個主要的亞家族：細胞外信號調節激酶(ERK)，c-Jun氨基末端激酶(JNK)和P38 MAPK。其中P38 MAPK在心肌缺血後細胞凋亡的信號轉導途徑中起中樞作用，通過抑制P38 MAPK能明顯上調Bcl-2蛋白表達[18]。
5 MI心肌細胞凋亡的防治
5.1 基因治療
在包含人類A20基因的轉基因小鼠MI模型中發現，在心臟中特異性過度表達人類A20基因可阻斷IκB激酶β和P65活性，抑制NF-κB信號通路，減少caspase-3、-9及Cyt C和第二線粒體來源的半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶激活劑(Smac)的釋放，抑制心肌細胞凋亡。進一步研究發現，A20能夠增強抗凋亡蛋白Bcl-2、X染色體凋亡蛋白抑制劑(XIAP)、細胞型Fas相關死亡域樣白介素-1β轉換酶抑制蛋白(cFLIP)的表達，減少促凋亡蛋白Fas、FasL、Bax的表達，明顯縮小心肌梗塞面積，阻止左心室功能障礙和重構，延遲隨後心衰的發生[19]。Rong等[20]在移植人生長激素(hGH)基因的大鼠心肌缺血模型中發現，缺血4周後GH可下調Bax表達，Bcl-2/Bax比率增加，心肌細胞凋亡被抑制；而且，左心室舒張末期內徑和梗塞面積明顯減小，心功能明顯改善，這可能與血中IGF-1濃度升高、腦鈉素水平明顯降低有關。大量研究表明，P38 MAPK激活可誘導心肌細胞凋亡。MAPK磷酸化酶-1(MKP-1)可使P38 MAPK去磷酸化而鈍化，在心肌缺血MKP-1轉基因小鼠中，MKP-1過度表達明顯抑制P38 MAPK活性，從而明顯減輕梗死損傷程度[18]。也有研究發現，MI早期通過局部P38α基因轉移增強P38 MAPK活性，同時增加血管發生相關因子表達，明顯降低心肌細胞凋亡指數和減少心肌梗塞面積，改善MI後心室重構[21]。
5.2 幹細胞移植治療
幹細胞移植為目前治療缺血性心臟病的熱點之一。由於胚胎幹細胞的研究受到倫理道德及取材困難等因素的影響，研究者把更多的希望寄予成體幹細胞。目前用於心肌細胞研究的成體幹細胞主要有骨髓幹細胞、骨髓間充質幹細胞、內皮祖細胞、骨骼肌幹細胞等。Uemura等[22]在鼠心肌缺血導致的MI模型中發現，骨髓幹細胞(BMSC)治療組心肌細胞Akt活性增加，TUNEL陽性細胞數明顯減少。BMSC預處理組可通過旁分泌途徑抑制心肌細胞凋亡，明顯縮減梗塞面積，提高左心室射血分數，減輕MI後左心室重構。Berry等[23]將骨髓間充質幹細胞(MSC)直接注入MI大鼠梗塞區及邊緣區表現為TUNEL陽性細胞減少，梗塞面積減少，心肌收縮和舒張功能改善。雖然幹細胞改善缺血心肌功能的機制尚不明確，其治療結果存在爭議，但大多數研究表明幹細胞治療缺血性心臟病是安全有效的，其最終療效需進一步進行大樣本、隨機雙盲、多中心的臨床研究後才能確定。
5.3 天然產物活性成分治療
天然產物中許多活性成分具有良好的抗心肌細胞凋亡的作用，這些成分主要集中於生物鹼、苷類、萜類和黃酮類等化合物中。羥基積雪草苷(MA)是積雪草中的一種主要萜類化合物，研究發現經MA預處理的缺血所致的大鼠MI模型中乳酸脫氫酶、肌酸磷酸激酶釋放減少，超氧化物歧化酶活性增強，丙二醛濃度及CRP活性顯著降低，心肌細胞凋亡減輕，心肌梗塞面積縮小[24]。Ling等[25]研究發現，四方蒿總黃酮通過調節Bcl-2家族(Bcl-2表達增強，Bax表達降低)抑制心肌細胞凋亡，縮減心肌梗塞面積。綠茶的主要活性成分是表沒食子兒茶精沒食子酸酯(EGCG)，Townsend等[26]研究發現，EGCG可通過抑制信號傳導與轉錄活化因子-1(STAT-1)磷酸化，減少離體大鼠心臟中缺血誘導的心肌細胞凋亡，縮減心肌梗塞面積，改善心功能。在培養的乳鼠心肌細胞中，經EGCG預處理後同樣能夠抑制STAT-1自身酪氨酸701和絲氨酸727磷酸化，明顯減少缺血誘導的Fas受體表達，降低caspase-3活性，抑制心肌缺血損傷誘導的心肌細胞凋亡。從苦苣中提取的單體木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷可明顯減少缺氧培養的乳鼠心肌細胞凋亡，使凋亡小體數目降低[27]。5.4 聯合治療
隨著對MI心肌細胞凋亡的研究深入，大量葯物治療可以減少心肌細胞凋亡，改善MI後心功能。有研究發現，MI發生時一些炎症因子參與其中[12,28]，通過研究炎症因子與細胞凋亡的關系，抗炎類葯物可能會成為今後抑制MI心肌細胞凋亡的一個重要策略之一。另外，血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑(BB)、他汀類葯物等都顯示出一定的療效。最近研究發現，通過葯物和治療方法之間的聯合運用顯示出優於單獨運用其中任一方法的療效。Boyle等[30]在缺血誘發的MI裸大鼠中分別通過ACEI和BB治療、內皮祖細胞移植(EPC)治療、EPC和ACEI/BB治療，結果發現ACEI和BB治療組在局部遠離梗塞區減少75%的心肌纖維化，EPC治療組通過誘導梗塞邊緣區血管形成而阻抑此區域81%的心肌細胞凋亡，EPC聯合ACEI/BB治療組改善左心室功能的效果優於單獨運用其中任一方法。Li等[31]在MI大鼠心肌內直接注射Bcl-2基因修飾的MSC與單獨MSC移植相比，心肌細胞存活率明顯升高，梗塞面積減少17%，心功能恢復顯著。
6 小結
心肌缺血可導致心肌梗塞，國內外針對缺血引起的心肌梗塞中細胞凋亡的研究日益深入，並對參與心肌細胞凋亡的相關因子進一步明確，為此研發的一系列治療方法及葯物已經或即將應用到臨床。但基因治療中載體的選擇、基因表達的調控等問題尚未解決，幹細胞移植治療仍缺乏大量隨機雙盲的臨床證據，而聯合治療則顯示出了更佳的療效。另外，天然產物活性成分因其資源豐富、毒副作用少、療效獨特已引起廣泛關注，從天然產物中尋找有效的活性成分抑制心肌細胞凋亡將成為防治MI極具潛力的途徑之一。
參考文獻
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[3]Yue-Feng Chen, Satoru Kobayashi, Jinghai Chen, Short term triiodo-L-thyronine treatment inhibits cardiac myocyte apoptosis in border area after myocardial infarction in rats. J Mol Cell Cardiol, 2008, 44(1): 180~187.
[4]Gu X, Cheng L, Chueng WL, et al. Neovascularization of ischemic myocardium by newly isolated tannins prevents cardiomyocyte apoptosis and improves cardiac function. Mol Med, 2006, 12(11-12): 275~283.
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[9]Diwan A, Krenz M, Syed FM, et al. Inhibition of ischemic cardiomyocyte apoptosis through targeted ablation of Bnip3 restrains postinfarction remodeling in mice. J Clin Invest, 2007, 117(10): 2825~2833.
[10]Sun CK, Chang LT, Sheu JJ, et al. Losartan preserves integrity of cardiac gap junctions and PGC-1 alpha gene expression and prevents cellular apoptosis in remote area of left ventricular myocardium following acute myocardial infarction. Int Heart J, 2007, 48(4): 533~546.
[11]Soeki T, Tamura Y, Shinohara H, et al. Relation between circulating soluble Fas ligand and subsequent ventricular remodelling following myocardial infarction. Heart, 2003, 89(3): 339~341.
[12]Dybdahl B, Slørdahl SA, Waage A, et al. Myocardial ischaemia and the inflammatory response: release of heat shock protein 70 after myocardial infarction. Heart, 2005, 91(3): 299~304.
[13]Davis ME, Hsieh PC, Takahashi T, Tomosaburo Takahashi, et al. Local myocardial insulin-like growth factor 1 (IGF-1) delivery with biotinylated peptide nanofibers improves cell therapy for myocardial infarction. Proc Natl Acad Sci USA, 2006, 103(21): 8155~8160
可以參考一下
http://blog.163.com/woshidingjiali@126/blog/static/98493366200811118315485/
『肆』 葯學的參考文獻是什麼
葯理學參考文獻參考書如下，僅供參考：
書名 出版社
1 《基礎葯理學》 浙江人民出版社
2 《實用臨床葯理學》 廣東科技出版社
3 《臨床葯理學》 人民衛生出版社
4 《中草葯現代研究》（第二卷） 北京醫科大學.中國協和醫科大學聯合出版社
5 《活血化瘀葯化學葯理與臨床》 山東科學技術出版社
6 《心血管葯理學》（第二版） 人民衛生出版社
7 《中葯炮製與臨床應用》 四川科學技術出版社
8 《心血管葯理學進展》 人民衛生出版社
9 《分子細胞生物學》 北京醫科大學.中國協和醫科大學聯合出版社
10 《心血管疾病內科治療學》 科學技術文獻出版社
11 《細胞保護》 北京醫科大學.中國協和醫科大學聯合出版社
12 《脂蛋白與動脈粥樣硬化》 人民衛生出版社
13 《血液病診斷及療效標准》 天津科學技術出版社
14 《實用衛生檢測技術大全》 科學出版社
15 《葯理實驗方法學》（第二版） 人民衛生出版社
16 《醫學細胞與分子生物學》 上海醫科大學出版社
17 《進口葯英文說明書譯法大全》 遼寧科學技術出版社
『伍』 葯學文獻的含義是什麼廣義文獻檢索的含義是什麼
葯學學科的發展和其他學科一樣具有連續性、繼承性和積累性，人類社會幾千年的發展，積累了極為豐富和寶貴的葯學經驗和知識，人們用文字、圖形、符號、聲頻、視頻等手段將其記錄在各種載體上，這種記錄著有關葯學知識的一切載體即稱為葯學文獻。
廣義的文獻檢索，是指將文獻按照一定的方式組織和存儲起來，並根據用戶的需要查找出有關文獻的過程。由此可見，文獻檢索包括兩部分：
(1)存儲。即將大量的雜亂無序的文獻加以科學地組織，使之成為有序集合。(2)查找。即運用已組織好的各種檢索工具，將用戶所需的文獻取出來
『陸』 葯學文獻有哪些
1 徐年卉，林國生，付潔，等.合理應用抗菌葯物管理工作的經驗探討.中華醫院感染學雜志，2002，12（2）:143-144.
2 唐鏡波.合理用葯的評價與實踐要點.全軍臨床合理用葯研討班論文摘要匯編，1990，64.
3 劉振聲，金大鵬，陳增輝.醫院感染管理學.北京：軍事醫學科學出版社，2000，314.
4 孫定人.葯物不良反應，第2版.北京：人民衛生出版社，1998，103.
5 曹全英.合並用葯可能引起的毒副反應.中華今日醫學雜志，2003，3（24）：42.［1］國家食品葯品監督局.葯品不良反應報告與監測管理辦法（S），2004
［2］曹立亞.我國的葯品不良反應監測概況［C］.中國葯師周大會報告論文集，2005：155
［3］孔紅.葯師在ADK報告與監測中的作用［J］.中國醫院葯學雜志，2005，25（12）：1172
［4］周筱青，周錢.我國開展ADR監測工作取得的成績、存在的誤區亟待解決的問題［J］.中國葯房，2004，15（3）：138
『柒』 求葯理學綜述
這是我已經發表的葯理方面的綜述，你可以看一下，但不能用來發表，否則自己會有麻煩的。再者，綜述參考文獻一般較多，10篇左右的基本沒有。國內綜述一般參考文獻20-30篇左右即可，而國外的好多綜述的參考文獻都是上百篇或者更多
心肌細胞凋亡與梗塞的研究進展
關鍵詞：細胞凋亡 心肌缺血 心肌梗塞
細胞凋亡是細胞在正常的生理或病理狀態下發生的一種自發的、程序化的死亡過程。細胞凋亡發生時呈現出獨特的形態學和生物化學特徵，其表現為細胞膜完整，細胞器形態改變較輕，細胞核固縮、斷裂，最終形成凋亡小體並被巨噬細胞等清除。而且，凋亡細胞基因組的裂解產物在瓊脂糖凝膠電泳圖譜上呈現出典
型的DNA ladder。心肌缺血可引起缺血區及缺血邊緣區心肌細胞的死亡，並可隨後發展為心肌梗塞(myocardial infarction, MI)，使心肌細胞死亡進一步加劇，最終可導致心衰的發生。近年來研究顯示，細胞凋亡參與MI心肌細胞的死亡，並在心室重構、心功能改變過程中起關鍵作用[1,2]。現就心肌細胞凋亡與梗塞的研究進展綜述如下。
1 心肌細胞凋亡存在於MI中的依據
心肌細胞凋亡是缺血所致MI心肌細胞死亡的途徑之一。Yue等[3]發現，在缺血導致的大鼠MI 模型3d後通過原位末端脫氧核苷酸轉移酶介導的切口末端標記法(TUNEL)和DNA laddering檢測，梗塞邊緣區(離梗塞區~500um)心肌細胞凋亡指數明顯增高。Gu等[4]在心肌缺血誘發的MI動物模型中發現，與遠離梗塞區相比，梗塞邊緣區存在不規則形狀的心肌細胞及大量的凋亡細胞核。Baldi等[5]報道在人類急性心肌梗塞(AMI)晚期屍解中，心肌細胞凋亡仍然非常活躍，而且遠離梗塞區細胞凋亡指數(0.7%)遠遠低於梗塞區(25.4%)。以上說明細胞凋亡主要存在於梗塞區及梗塞邊緣區。也有研究發現，在早期MI患者中遠離梗塞區凋亡細胞數量仍然可觀，但心肌細胞凋亡的存在並不能作為MI的診斷標志[6]。
2 心肌細胞凋亡與梗塞後心室重構
MI發生時引起心肌細胞丟失以及細胞外基質的一系列變化，導致心室重構的發生。心肌細胞凋亡與心室重構關系密切，抑制心肌細胞凋亡有利於心室功能的改善。研究發現，通過葯物抑制心肌細胞凋亡可提高左心室射血分數，減少左心室舒張末期內徑，改善心功能[4]。Sinagra等[7]研究發現,MI後由細胞凋亡引起的細胞丟失導致左心室舒張功能障礙，這可能是心室功能惡化的原因之一。Abbate等[8]最近發現，在兩個不同的實驗動物模型中，MI 24h之內通過抑制心肌細胞凋亡能夠顯著改善心室重構過程。Diwan等[9]在敲除鼠心臟促凋亡基因Bnip3的MI模型中研究發現，2d後梗塞邊緣區及遠離梗塞區的心肌細胞凋亡減少，3周後則顯示出改善左心室收縮及抑制左心室擴張的功能，從而證實Bnip3是MI後心室重構的一個主要決定性因子。另外，AMI後遠離梗塞區的左心室正常區域，心肌細胞凋亡明顯增加，通過抑制此區域的心肌細胞凋亡能夠逆轉AMI後的不利反應，起到保護左心室功能的作用[10]。
3 與MI有關的凋亡調控因子
心肌細胞凋亡受多種蛋白、基因、生長因子的調控，Bcl-2家族是迄今研究最深入的凋亡調控因子之一，其促凋亡蛋白與抗凋亡蛋白的比值在決定細胞存亡中起關鍵作用。P53在調控心肌細胞凋亡中同樣起重要作用。有研究證明，通過葯物預處理能明顯抑制實驗性AMI大鼠心肌細胞中P53及Bax、Fas的表達，Bcl-2表達則增加，從而明顯減少心肌細胞的凋亡[2]。人類血液中還存在可溶性Fas(sFas)和FasL(sFasL)，前者通過抑制Fas與細胞膜上的FasL結合阻斷細胞凋亡，後者可誘導細胞發生凋亡。Soeki等[11]研究發現，在AMI後1d血漿sFas濃度顯著增加，14d後濃度減少，而sFasL濃度無明顯變化。說明AMI早期，機體自身sFas濃度增加抑制心肌細胞凋亡；隨著時間推移，sFas濃度減少，細胞凋亡加劇。該研究還發現，在心室重構患者中sFasL濃度於AMI 後14d及21d高於無心室重構患者，說明MI晚期發生心室重構的患者心肌細胞凋亡增多，sFasL起了誘導作用。
另外，hsp70是熱休克蛋白家族(hsps)在心肌細胞保護中研究最成熟的成員之一[1]。Dybdahl[12]等對28例AMI患者研究發現，血液中hsp70和C反應蛋白(CRP)及白細胞介素-6(IL-6)顯著增加，hsp70峰值濃度與心臟肌鈣蛋白T及心肌肌酸激酶同工酶的峰值濃度相關。而且AMI後1d左心室射血分數與hsp70濃度呈負相關，說明hsp70濃度可能與梗塞面積有關。一些生長因子也參與心肌細胞凋亡的發生，如Davis等[13]在大鼠MI模型中通過生物素化的那諾芬使胰島素樣生長因子-1持續釋放28d，與僅有那諾芬的組別比較，Akt活性增強，caspase-3減少28%。
4 心肌細胞凋亡的信號轉導途徑
在心肌細胞凋亡的信號轉導途徑中死亡受體途徑與線粒體途徑研究最成熟。 最近發現，阻斷AT1受體能夠明顯減少Fas表達，從而抑制Fas/FasL介導的心肌細胞凋亡[14]。TNF-α也能通過與Fas/FasL相同的途徑誘導心肌細胞凋亡。Sun等[15]在TNF-α敲除小鼠MI模型中發現，與正常小鼠相比遠離梗塞區及無梗塞心肌中細胞凋亡數目非常少。線粒體在細胞凋亡過程中起著主開關作用。Cyt C釋放到胞漿中後與凋亡活化因子-1、caspase-9分子形成凋亡體。凋亡體活化caspase-9，從而激活下游caspase分子，如caspase-3等，最終誘導凋亡的發生。有研究證明，抑制凋亡體的形成同時伴隨caspase-9和-3的失活能夠抑制心肌細胞凋亡[16]。另外，Bcl-2家族可調節線粒體途徑中Cyt C的釋放。通過抑制Bax通道的活化能夠抑制Cyt C的釋放，從而抑制細胞凋亡 [17]。
Akt在調節心肌細胞生長及存活中起重要作用，其途徑的激活能夠抑制心肌細胞凋亡[3]。Akt又稱磷酸激酶B，是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包括Akt1、Akt2、Akt3三個亞型。其中Akt1和Akt2已被證實有抑制心肌細胞凋亡作用[3,4]。Akt激活後可使促凋亡因子Bad、caspase-9磷酸化及上調P53的負向調節蛋白，阻斷以上因子介導的凋亡途徑。有研究發現，三碘甲狀腺原氨酸能夠明顯誘導MI邊緣區Akt自身Ser473磷酸化，使此區域心肌細胞凋亡減少，而且MI後正常區Akt2有輕微表達但與模型組相比差異顯著，其意義有待進一步研究[3]。最近絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑在心肌細胞凋亡中的作用日益受到關注。MAPK有3個主要的亞家族：細胞外信號調節激酶(ERK)，c-Jun氨基末端激酶(JNK)和P38 MAPK。其中P38 MAPK在心肌缺血後細胞凋亡的信號轉導途徑中起中樞作用，通過抑制P38 MAPK能明顯上調Bcl-2蛋白表達[18]。
5 MI心肌細胞凋亡的防治
5.1 基因治療
在包含人類A20基因的轉基因小鼠MI模型中發現，在心臟中特異性過度表達人類A20基因可阻斷IκB激酶β和P65活性，抑制NF-κB信號通路，減少caspase-3、-9及Cyt C和第二線粒體來源的半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶激活劑(Smac)的釋放，抑制心肌細胞凋亡。進一步研究發現，A20能夠增強抗凋亡蛋白Bcl-2、X染色體凋亡蛋白抑制劑(XIAP)、細胞型Fas相關死亡域樣白介素-1β轉換酶抑制蛋白(cFLIP)的表達，減少促凋亡蛋白Fas、FasL、Bax的表達，明顯縮小心肌梗塞面積，阻止左心室功能障礙和重構，延遲隨後心衰的發生[19]。Rong等[20]在移植人生長激素(hGH)基因的大鼠心肌缺血模型中發現，缺血4周後GH可下調Bax表達，Bcl-2/Bax比率增加，心肌細胞凋亡被抑制；而且，左心室舒張末期內徑和梗塞面積明顯減小，心功能明顯改善，這可能與血中IGF-1濃度升高、腦鈉素水平明顯降低有關。大量研究表明，P38 MAPK激活可誘導心肌細胞凋亡。MAPK磷酸化酶-1(MKP-1)可使P38 MAPK去磷酸化而鈍化，在心肌缺血MKP-1轉基因小鼠中，MKP-1過度表達明顯抑制P38 MAPK活性，從而明顯減輕梗死損傷程度[18]。也有研究發現，MI早期通過局部P38α基因轉移增強P38 MAPK活性，同時增加血管發生相關因子表達，明顯降低心肌細胞凋亡指數和減少心肌梗塞面積，改善MI後心室重構[21]。
5.2 幹細胞移植治療
幹細胞移植為目前治療缺血性心臟病的熱點之一。由於胚胎幹細胞的研究受到倫理道德及取材困難等因素的影響，研究者把更多的希望寄予成體幹細胞。目前用於心肌細胞研究的成體幹細胞主要有骨髓幹細胞、骨髓間充質幹細胞、內皮祖細胞、骨骼肌幹細胞等。Uemura等[22]在鼠心肌缺血導致的MI模型中發現，骨髓幹細胞(BMSC)治療組心肌細胞Akt活性增加，TUNEL陽性細胞數明顯減少。BMSC預處理組可通過旁分泌途徑抑制心肌細胞凋亡，明顯縮減梗塞面積，提高左心室射血分數，減輕MI後左心室重構。Berry等[23]將骨髓間充質幹細胞(MSC)直接注入MI大鼠梗塞區及邊緣區表現為TUNEL陽性細胞減少，梗塞面積減少，心肌收縮和舒張功能改善。雖然幹細胞改善缺血心肌功能的機制尚不明確，其治療結果存在爭議，但大多數研究表明幹細胞治療缺血性心臟病是安全有效的，其最終療效需進一步進行大樣本、隨機雙盲、多中心的臨床研究後才能確定。
5.3 天然產物活性成分治療
天然產物中許多活性成分具有良好的抗心肌細胞凋亡的作用，這些成分主要集中於生物鹼、苷類、萜類和黃酮類等化合物中。羥基積雪草苷(MA)是積雪草中的一種主要萜類化合物，研究發現經MA預處理的缺血所致的大鼠MI模型中乳酸脫氫酶、肌酸磷酸激酶釋放減少，超氧化物歧化酶活性增強，丙二醛濃度及CRP活性顯著降低，心肌細胞凋亡減輕，心肌梗塞面積縮小[24]。Ling等[25]研究發現，四方蒿總黃酮通過調節Bcl-2家族(Bcl-2表達增強，Bax表達降低)抑制心肌細胞凋亡，縮減心肌梗塞面積。綠茶的主要活性成分是表沒食子兒茶精沒食子酸酯(EGCG)，Townsend等[26]研究發現，EGCG可通過抑制信號傳導與轉錄活化因子-1(STAT-1)磷酸化，減少離體大鼠心臟中缺血誘導的心肌細胞凋亡，縮減心肌梗塞面積，改善心功能。在培養的乳鼠心肌細胞中，經EGCG預處理後同樣能夠抑制STAT-1自身酪氨酸701和絲氨酸727磷酸化，明顯減少缺血誘導的Fas受體表達，降低caspase-3活性，抑制心肌缺血損傷誘導的心肌細胞凋亡。從苦苣中提取的單體木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷可明顯減少缺氧培養的乳鼠心肌細胞凋亡，使凋亡小體數目降低[27]。5.4 聯合治療
隨著對MI心肌細胞凋亡的研究深入，大量葯物治療可以減少心肌細胞凋亡，改善MI後心功能。有研究發現，MI發生時一些炎症因子參與其中[12,28]，通過研究炎症因子與細胞凋亡的關系，抗炎類葯物可能會成為今後抑制MI心肌細胞凋亡的一個重要策略之一。另外，血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑(BB)、他汀類葯物等都顯示出一定的療效。最近研究發現，通過葯物和治療方法之間的聯合運用顯示出優於單獨運用其中任一方法的療效。Boyle等[30]在缺血誘發的MI裸大鼠中分別通過ACEI和BB治療、內皮祖細胞移植(EPC)治療、EPC和ACEI/BB治療，結果發現ACEI和BB治療組在局部遠離梗塞區減少75%的心肌纖維化，EPC治療組通過誘導梗塞邊緣區血管形成而阻抑此區域81%的心肌細胞凋亡，EPC聯合ACEI/BB治療組改善左心室功能的效果優於單獨運用其中任一方法。Li等[31]在MI大鼠心肌內直接注射Bcl-2基因修飾的MSC與單獨MSC移植相比，心肌細胞存活率明顯升高，梗塞面積減少17%，心功能恢復顯著。
6 小結
心肌缺血可導致心肌梗塞，國內外針對缺血引起的心肌梗塞中細胞凋亡的研究日益深入，並對參與心肌細胞凋亡的相關因子進一步明確，為此研發的一系列治療方法及葯物已經或即將應用到臨床。但基因治療中載體的選擇、基因表達的調控等問題尚未解決，幹細胞移植治療仍缺乏大量隨機雙盲的臨床證據，而聯合治療則顯示出了更佳的療效。另外，天然產物活性成分因其資源豐富、毒副作用少、療效獨特已引起廣泛關注，從天然產物中尋找有效的活性成分抑制心肌細胞凋亡將成為防治MI極具潛力的途徑之一。
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『捌』 葯理學文獻閱讀指導
在葯學上 P.O.為Per Oral的簡寫，意為口服。
還有一些常用給葯方法：
im(intramscular injection)=肌肉注射；iv(intravenous injection)＝靜脈注射；ivgtt或者iv by drip＝靜脈滴注；ih(hypodermic injection)＝皮下注射
此外，還有一些常用服葯方法：
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